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Leçon de chimie n°18 (agrégation) :
L'aspirine : synthèse, dosage et formulations (Terminale S).

Transcription des notes manuscrites de préparation à l'agrégation. Les schémas et le détail des calculs sont dans le document original : télécharger la leçon manuscrite (PDF, 15 pages).

Prérequis

Principales fonctions organiques, dosage d'un acide faible par une base forte, réactions acide-base, effet tampon. Objectifs : connaître l'histoire de l'aspirine, savoir effectuer son hémisynthèse, savoir doser un médicament à base d'aspirine de deux manières, connaître ses différentes formulations.

Introduction

Son histoire a près de 2 000 ans, mais sous le nom d'aspirine ce médicament a fêté ses 100 ans en 1999. C'est le médicament le plus consommé au monde (en France, environ 30 prises par an et par habitant), surtout comme antalgique et antipyrétique, mais il a aussi des contre-indications (brûlures gastriques, effet anticoagulant).

Historique

• Vers 500 av. J.-C. : Hippocrate conseille une préparation à base d'écorce de saule blanc contre la douleur et la fièvre.
• 1829 : Pierre-Joseph Leroux fait bouillir de la poudre d'écorce de saule et obtient des cristaux blancs, la salicyline (Salix : saule).
• 1853 : Charles Gerhardt obtient l'acide acétylsalicylique.
• 1897 : Felix Hoffmann met au point un procédé donnant l'acide acétylsalicylique presque pur ; son père, à qui il le donne, le tolère beaucoup mieux.
• 1899 : Bayer, qui emploie Hoffmann, dépose la marque Aspirin : A pour acétyl, « spir » pour l'acide spirique, identique à l'acide salicylique, extrait de la reine-des-prés (Spiraea ulmaria).

Synthèses de l'aspirine

Hémisynthèse au laboratoire

• L'acide acétylsalicylique comporte un cycle benzénique, un groupe carboxyle et un groupe ester –O–CO–CH₃ dérivant de la fonction phénol de l'acide salicylique : c'est un ester de l'acide éthanoïque. On réalise une estérification entre l'acide salicylique et l'anhydride éthanoïque, qui donne l'aspirine et l'acide éthanoïque. « Hémisynthèse » : on part de réactifs déjà élaborés et non des matières premières de l'industrie.
• Protocole : acide salicylique (5 g), anhydride éthanoïque (6 mL) et quelques gouttes d'acide sulfurique, chauffés à environ 60 °C pendant 15 à 20 minutes ; arrêt du chauffage, ajout d'eau froide puis glacée par le haut du réfrigérant, bain de glace jusqu'à cristallisation complète ; filtration sous vide et rinçage à l'eau glacée.
• Remarques : l'anhydride rend la réaction totale ; l'acide sulfurique la catalyse ; l'eau froide hydrolyse l'anhydride en excès.
• Recristallisation : dissolution dans un peu d'éthanol chaud (environ 60 °C), ajout d'un triple volume d'eau chaude, refroidissement à l'air puis dans la glace, filtration sur Büchner et séchage à l'étuve. Les impuretés, plus solubles dans le mélange eau-éthanol, restent dans le filtrat.
• Identification : CCM avec trois dépôts (aspirine synthétisée, aspirine du commerce, acide salicylique) ; mesure du point de fusion au banc Kofler.

Synthèse industrielle

Synthèse de l'acide salicylique à partir du phénol, de la soude, du dioxyde de carbone et de l'acide sulfurique ; cycle de production : réacteur (60 à 80 °C), cristallisation (refroidissement vers 20 °C), séparation, séchage, mise en forme, avec recyclage des réactifs.

Dosage d'un médicament à base d'aspirine

Dosage direct

• Principe : la fonction carboxylique confère des propriétés d'acide faible, que l'on dose par une base forte (réaction totale et rapide).
• Manipulation : un comprimé d'aspirine 500 non tamponné et non effervescent, broyé et dissous dans une fiole jaugée de 500 mL (solution A) ; 100 mL dosés par la soude à 0,1 mol/L en présence de phénolphtaléine, dans un bain de glace ; \(V_{éq} \approx 5{,}5\) mL.
• Calcul : \(n_{asp} = C_bV_{éq}\) pour 100 mL, cinq fois plus pour le comprimé, puis \(m = n \times 180\) g/mol.

Dosage par différence

• La fonction ester réagit aussi avec les ions hydroxyde (saponification) : on réalise les deux réactions en même temps, d'où 2 OH⁻ consommés par molécule. La saponification, totale mais lente, est accélérée par chauffage ; on utilise un excès de soude que l'on dose ensuite.
• Manipulation : un comprimé, 10 mL de soude à 1 mol/L et 15 mL d'eau, chauffés près de l'ébullition 10 minutes ; refroidissement, dilution à 100 mL (solution B) ; 20 mL dosés par l'acide chlorhydrique à 0,1 mol/L, \(V_{éq} = 8{,}9\) mL.
• Calcul : OH⁻ initial 10 mmol ; excès 0,89 mmol pour 20 mL, soit 4,45 mmol pour 100 mL ; consommé 5,55 mmol ; \(n_{asp} = 2{,}775\) mmol, soit environ 0,499 g.
• Remarque : la phénolphtaléine convient pour ce dosage acide fort-base forte car il faut s'arrêter vers pH 8 ; au-delà, on doserait les bases faibles présentes (salicylate, éthanoate).

Les formulations de l'aspirine

• Formulation et étiquette : énumération des ingrédients et de leurs proportions, principe actif et excipient (mise en forme, modulation de la libération, goût, conservation) ; mode d'administration et conditions thérapeutiques (précautions d'emploi, contre-indications, effets indésirables, posologie).
• Les deux formes : acide acétylsalicylique HA (insoluble dans l'eau) et ion acétylsalicylate A⁻ (très soluble, associé à Na⁺ par exemple), pKa d'environ 3,5.
• Comprimé simple : aggloméré d'acide acétylsalicylique et d'amidon, ingéré sous forme acide insoluble, d'où des problèmes gastriques ; absorption lente, effet maximal environ deux heures après la prise.
• Aspirine retard : enrobage insoluble dans le suc gastrique mais soluble dans l'intestin : l'estomac est protégé.
• Aspirine soluble tamponnée effervescente : associée à l'hydrogénocarbonate, HA + HCO₃⁻ → A⁻ + H₂O + CO₂ ; le CO₂ s'échappe (effervescence) et l'aspirine passe presque totalement sous forme A⁻ soluble. HCO₃⁻ en excès coexiste avec CO₂,H₂O : la solution est tamponnée à pH 6,4 (vérification avec l'hélianthine et le BBT). Prise plus aisée ; dans l'estomac, l'aspirine redevient acide mais en cristaux très fins, facilement absorbés.
• Aspirine tamponnée non effervescente : HCO₃⁻ (associé à Na⁺, gênant pour les régimes sans sel) est remplacé par l'acétylsalicylate de lysine.
• Aspirine pH 8 : comprimé enrobé, délitement lent ; absorption dans l'intestin (pH 8), étalée sur plusieurs heures.

Mode d'action de l'aspirine

• Absorption, distribution, élimination : administration orale, libération du principe actif, estomac, absorption intestinale, circulation sanguine, distribution vers les sites d'action et les tissus, élimination (principe actif intact et produits de biotransformation).
• Effets bénéfiques : antipyrétique, analgésique, anti-inflammatoire.
• Effets indésirables : douleurs gastriques, asthme, éruptions cutanées, allergies, saignements.

Conclusion

Tout le « cycle » de l'aspirine, de sa fabrication à son utilisation : elle reste le médicament le plus consommé au monde, et l'on cherche à l'améliorer. D'autres médicaments ont des effets voisins, comme l'ibuprofène ou le paracétamol (non anti-inflammatoire).

Bibliographie

• Chimie, terminale S, Nathan
• Montages de chimie au CAPES, CCAFE
• Sites de l'académie de Nancy-Metz et d'histoire de la médecine sur l'aspirine